SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), Aralık 2019’da Wuhan’da ortaya çıktığı günden bu yana 2 milyondan fazla kişiyi enfekte etmiş durumda.¹ SARS-CoV-2 pozitif polariteli RNA virüsü sınıfından bir virüs ve insan hücrelerine tutunma ve giriş noktası hücre zarında yer alan “ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme 2)” adlı bir protein.²

Bir başka deyişle, ACE2 proteini SARS-CoV-2 için reseptör görevi görüyor. Bu protein, normalde hücrelerimizin lipid membran yapısı içerisinde bulunan ve fizyolojik olarak çok önemli görevleri olan bir enzim. ACE2 enzimi vücudun kan basıncının ve sıvı dengesinin düzenlenmesinde rol oynuyor.^3,4,5 ACE2, bir ucu hücre içinde, diğer ucu hücre dışında olan bir Tip-1 transmembran glikoproteini (202 dersimizden hatırlayanlar vardır).

SARS-CoV-2 ile ACE2 arasındaki etkileşimin, virüsün yüzeyinde bulunan spike proteini ile ACE2’nin hücre dışındaki uzantısı (protein extracellular domain; PD) arasında gerçekleştiği biliniyor. Virüs genetik materyalinde biriken mutasyonlar sayesinde spike proteininin yapısının değiştiği ve insan hücre zarındaki ACE2’ye daha fazla ilgi duyar hale geldiği düşünülüyor. SARS-CoV-2 spike proteini ile ACE2 arasındaki etkileşimin, SARS virüsüne kıyasla 10-20 kat daha güçlü olması bu yeni tip virüsün neden SARS’tan daha tehlikeli olduğunu da açıklamakta.^6,7 Ne yazık ki virüs ACE2’ye tutunarak yalnızca konağa girmekle kalmayıp aynı zamanda ACE2’nin etkinliğini de azaltıyor.⁸

Öte yandan, SARS-CoV-2 tarafından oluşturulan Covid-19’un (coronavirus disease - 2019) klinik olarak herkeste farklı seyir izlediği de biliniyor. Bu farklılığın altında yatan en önemli faktörlerden biri SARS-CoV-2 ile ACE2 arasındaki etkileşimin gücünün kişiler arasında farklı olmasıdır. Bu da, ACE2 proteininin Spike proteinine bağlantı noktası olan PD bölgesinin 3 boyutlu yapısına dayanmaktadır.⁹

İnsanlar arasında genetik farklılıklar bulunmakta, bu varyasyonların toplumda görülme sıklığı %1 veya üstünde ise “genetik polimorfizm” olarak isimlendirilmektedir. Genetik polimorfizmler genomda bulundukları yere göre çok farklı etkilere yol açabilmektedir. Protein kodlayan genlerin içinde bulunduklarında ifade edilen proteinin amino asit diziliminin değişmesine veya ifade edilme seviyesinin azalması ya da artmasına yol açabilmektedirler. ACE2 geninde de bu tür varyasyonlar olduğu bilinmektedir.¹⁰

Birkaç gün önce (Nisan 2020’de) yayımlanan bir çalışmada Stawiski ve arkadaşları¹¹ ACE2 genindeki polimorfizmleri inceleyerek, bu farklılıkların bazılarının COVID-19’a yatkınlıkla ilişkili olabileceğini gösterdiler. Çeşitli veri tabanlarından yaklaşık 290.000 kişinin DNA dizisi üzerinde yapılan bu biyoinformatik çalışmada, virüsün spike proteinine bağlanan ACE2’nin PD bölgesini etkileyen polimorfizmler incelenmiş; yapısal modellemeler yapılarak virüsün yüzeyindeki spike proteini ile doğal ve polimorfik PD yapılar arasındaki etkileşimlerin gücü hesaplanmıştır. Bu sayede konak-virüs etkileşimi için önemli olabilecek varyantlar tespit edilmiştir. Sonuçta, bu varyasyonlardan bazılarının hastalığa yatkınlığı arttırabileceği, diğerlerinin ise azaltabileceği öngörülmüştür.

Son olarak, Stawiski ve arkadaşları¹¹ birçok farklı veri tabanı kullanarak yaptıkları bu çalışmada incelenen farklı popülasyonlar arasında incelenen polimorfizmlerin görülme sıklığı yönünden önemli bir fark tespit etmediklerini belirtmektedir.

Tüm bu sonuçlar, genetik polimorfizmlerin doğrudan genetik kökenli olmayan enfeksiyon hastalıklarına yatkınlıkta da kritik rolleri olabileceğini göstermesi bakımından önemlidir.

KAYNAKLAR

1. https://www.worldometers.info/coronavirus/, Erişim Tarihi: 16.04.20

2. Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Krüger, N., Herrler, T., Erichsen, S., ... & Müller, M. A. (2020). SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell.

3. Fountain, J. H., & Lappin, S. L. (2019). Physiology, Renin Angiotensin System. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing.

4. Franco, V. (2007). Pathophysiology of hypertension. Hypertension: A companion to Braunwald's heart disease, 25-28.

5. Turner, A. J. (2015). ACE2 Cell Biology, Regulation, and Physiological Functions.

6. https://www.uniprot.org/uniprot/Q9BYF1, Erişim Tarihi: 16.04.20

7. Shang, J., Ye, G., Shi, K., Wan, Y., Luo, C., Aihara, H., ... & Li, F. (2020). Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. Nature, 1-8.

8. Kuster, G. M., Pfister, O., Burkard, T., Zhou, Q., Twerenbold, R., Haaf, P., ... & Osswald, S. (2020). SARS-CoV2: should inhibitors of the renin–angiotensin system be withdrawn in patients with COVID-19?. European heart journal.

9. Li, W. et al. Receptor and viral determinants of SARS-coronavirus adaptation to human ACE2. EMBO J. 24, 1634–1643 (2005).

10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp, Erişim tarihi: 17.04.20

11. Stawiski, E. W., Diwanji, D., Suryamohan, K., Gupta, R., Fellouse, F. A., Sathirapongsasuti, F., ... & Santhosh, D. (2020). Human ACE2 receptor polymorphisms predict SARS-CoV-2 susceptibility. bioRxiv.